Nach seiner Entlassung aus der Frauenklinik braucht Dr. William Masters (Michael Sheen) einen Ort, an dem Virginia Johnson (Lizzy Caplan) und er ihre Arbeit wieder aufnehmen können. Durch ihr kontroverses Forschungsgebiet, Sex, müssen sie zwei weitere Krankenhäuser verlassen und entscheiden schließlich, ihre eigene Klinik zu eröffnen. Vor dem Hintergrund der sexuellen Revolution und der Bürgerrechtsbewegung wird ihr Verhältnis, das sie unter dem Vorwand ihrer Forschung begonnen haben, wegen Masters' plötzlicher Impotenz auf die Probe gestellt. Für die Forscher und die Patienten wird die Behandlung von Sexualstörungen immer wichtiger, während Masters es zu Hause mit der zunehmenden Unzufriedenheit seiner Frau und der unerwarteten Rückkehr seines Bruders aufnehmen muss. Auch Johnsons Privatleben ist nicht ganz rosig: Durch ihre Arbeit steht das Sorgerecht für ihre beiden Kinder auf dem Spiel.

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